การแก้ไขยีน CRISPR ถือเป็นคำมั่นสัญญาที่ดีเยี่ยมในการรักษาอาการตาบอดรูปแบบหนึ่งซึ่งพบไม่บ่อย

ภาวะเสื่อมของจอประสาทตาอาจถ่ายทอดทางพันธุกรรมหรือเกิดภายหลังได้ ในกรณีแรก ถือเป็นโรคที่รักษาไม่หายและลุกลาม การศึกษาล่าสุดที่ตีพิมพ์ในวารสาร New England Journal of Medicine ได้สำรวจการใช้การตัดแต่งยีนเพื่อแก้ไขภาวะจอประสาทตาเสื่อมแต่กำเนิดที่เรียกว่า CEP290 ซึ่งทำให้สูญเสียการมองเห็นในระยะเริ่มต้น

ภาวะจอประสาทตาเสื่อมที่ถ่ายทอดทางพันธุกรรมเกิดจากการกลายพันธุ์ที่ทำให้เกิดโรคในยีนใดยีนหนึ่งจากมากกว่า 280 ยีน การกลายพันธุ์เหล่านี้ทำให้โฟโตรีเซพเตอร์ (เซลล์รูปกรวยและเซลล์รูปแท่งที่ไวต่อแสง) ในจอประสาทตาทำงานผิดปกติและตาย ส่งผลให้สูญเสียการมองเห็นในผู้ที่ได้รับผลกระทบ ภาวะเหล่านี้เป็นสาเหตุหลักของการตาบอดทั่วโลก

ในภาวะจอประสาทตาเสื่อมที่เกี่ยวข้องกับ CEP290 หรือโรคเลเบอร์อะเมาโรซิส โปรตีนเซนโทรโซมที่กลายพันธุ์ 290 (CEP290) ทำให้เกิดอาการตาบอดบางส่วนหรือตาบอดสนิทภายในสิบปีแรกของชีวิต จึงเป็นสาเหตุหลักของอาการตาบอดทางพันธุกรรมในเด็กที่เกิดจากความเสียหายของจอประสาทตา

การกลายพันธุ์ทางพันธุกรรมเพียงชนิดเดียวที่เรียกว่า p.Cys998X คิดเป็นมากกว่าสามในสี่ของกรณีของโรคนี้ในสหรัฐอเมริกาเพียงประเทศเดียว การทำงานปกติของ CEP290 จะถูกบล็อกโดยการแทรกของเซกเมนต์เข้ารหัสเพียงเซกเมนต์เดียวในระหว่างการถอดรหัส การขาดโมเลกุลนี้จะขัดขวางการทำงานของขนตาปกติของโฟโตรีเซพเตอร์

ปัจจุบันยังไม่มีการรักษา การดูแลแบบประคับประคองรวมถึงการใช้แว่นขยายและอักษรเบรลล์ รวมถึงการปรับเปลี่ยนที่บ้านเพื่อสร้างสภาพแวดล้อมที่ปลอดภัยสำหรับผู้ที่มีความบกพร่องทางสายตา

ในระดับเนื้อเยื่อ เซลล์รูปแท่งและเซลล์รูปกรวยจะเกิดการจัดระเบียบไม่เป็นระเบียบในส่วนนอกของจอประสาทตาเนื่องจากไม่มีขนตารับความรู้สึกในภาวะนี้ เซลล์รูปแท่งในเรตินาส่วนกลางจะตายลง ในขณะที่เซลล์รูปกรวยจะยังคงอยู่ในจุดรับภาพซึ่งเป็นจุดศูนย์กลางของเรตินา

ลักษณะเด่นอย่างหนึ่งของผู้ป่วยเหล่านี้คือความไม่สอดคล้องกันระหว่างโครงสร้างและการทำงานของเรตินา ส่วนประกอบใกล้เคียงของเส้นทางการมองเห็นยังคงไม่บุบสลาย ซึ่งบ่งชี้ว่าโฟโตรีเซพเตอร์ในตาเหล่านี้อาจใช้ในการฟื้นฟูการมองเห็นได้ วิธีการต่างๆ ที่กำลังศึกษาอยู่ ได้แก่ การใช้โอลิโกนิวคลีโอไทด์เพื่อป้องกันการแสดงออกของเอ็กซอนที่แทรกเข้าไป หรือการส่งยีน CEP290 ขนาดเล็กเข้าไปในเซลล์

เทคโนโลยีล่าสุดเกี่ยวข้องกับการใช้การแก้ไขยีนด้วยการฉีดที่เรียกว่า EDIT-101 ซึ่งอาศัยการใช้ระบบ CRISPR (Clustered regulared interspaced short palindromic repeats) ร่วมกับโปรตีน 9 (Cas9) ที่เกี่ยวข้องกับ CRISPR เพื่อกำจัด IVS26 ซึ่งเป็นตัวแปรที่ก่อโรค การศึกษาครั้งนี้มีจุดมุ่งหมายเพื่อศึกษาความปลอดภัยและประสิทธิผลของการบำบัดนี้

นักวิทยาศาสตร์ตัดสินใจดำเนินการศึกษาแบบเปิด โดยผู้เข้าร่วมจะได้รับยาขนาดเดียวตามลำดับจากน้อยไปมาก การศึกษาในระยะที่ 1-2 นี้มีวัตถุประสงค์เพื่อประเมินความปลอดภัยของยา ในขณะที่ผลลัพธ์ของประสิทธิผลรองก็ได้รับการประเมินด้วยเช่นกัน

จุดสิ้นสุดด้านความปลอดภัยที่ศึกษารวมถึงเหตุการณ์ไม่พึงประสงค์และความเป็นพิษที่ยอมรับไม่ได้ซึ่งขัดขวางการใช้ยาที่ต้องการ ประสิทธิภาพได้รับการวัดด้วยวิธีต่างๆ รวมถึงความคมชัดของการมองเห็นที่ได้รับการแก้ไข ความไวของจอประสาทตา การประเมินคุณภาพชีวิตที่เกี่ยวข้องกับการมองเห็น และการทดสอบการนำทางและการเคลื่อนไหวด้วยการมองเห็น

ยีน EDIT-101 ถูกนำเข้าสู่ผู้ใหญ่ 12 คนและเด็ก 2 คน ผู้ใหญ่มีอายุตั้งแต่ 17 ถึง 63 ปี และเด็กมีอายุ 9 และ 14 ปี ตามลำดับ ทุกคนมีสำเนาของตัวแปร IV26 อย่างน้อยหนึ่งชุด

ปริมาณยาอยู่ระหว่าง 6x10^11 จีโนมเวกเตอร์ต่อมิลลิลิตร ถึง 3x10^12 จีโนมเวกเตอร์ต่อมิลลิลิตร ผู้ใหญ่ 2, 5 และ 5 คนได้รับปริมาณต่ำ ปานกลาง และสูง ตามลำดับ ส่วนเด็กได้รับปริมาณเฉลี่ย

การฉีดทั้งหมดถูกฉีดเข้าไปในดวงตาที่มีประสิทธิภาพแย่ที่สุด ซึ่งก็คือดวงตาที่ทำการศึกษา

การศึกษานี้แสดงให้เห็นอะไร? ผู้เข้าร่วมส่วนใหญ่มีการสูญเสียการมองเห็นอย่างรุนแรงต่ำกว่า 1.6 logMAR ความสามารถในการมองเห็นสามารถทดสอบได้โดยใช้การทดสอบการมองเห็นเบื้องต้นของ Berkeley เท่านั้น มีความไวของสเปกตรัมเพิ่มขึ้นอย่างน้อย 3 บันทึก และการทำงานของร็อดตรวจไม่พบในผู้เข้าร่วมทุกคน

อย่างไรก็ตาม ความหนาของชั้นเซลล์รับแสงอยู่ภายในขีดจำกัดปกติในผู้ป่วยส่วนใหญ่ ตามที่คาดไว้

ผลข้างเคียงส่วนใหญ่ไม่รุนแรง ประมาณหนึ่งในห้ามีอาการปานกลาง และมีเพียงประมาณ 40% เท่านั้นที่เกี่ยวข้องกับการรักษา ไม่มีเหตุการณ์ไม่พึงประสงค์ร้ายแรงที่เกี่ยวข้องกับการรักษา และไม่มีความเป็นพิษที่จำกัดขนาดยา โครงสร้างของเรตินาไม่แสดงการเปลี่ยนแปลงที่ไม่พึงประสงค์ใดๆ ซึ่งแสดงให้เห็นถึงความปลอดภัยของยาที่ยอมรับได้

ในแง่ของประสิทธิผล การศึกษาเบื้องต้นแสดงให้เห็นการปรับปรุงอย่างมีนัยสำคัญในการมองเห็นรูปกรวยจากระดับพื้นฐานในผู้ป่วย 6 ราย ในจำนวนนี้ มี 5 รายการที่แสดงให้เห็นการปรับปรุงในด้านอื่นๆ อย่างน้อย 1 ด้าน

มีการปรับปรุงในด้านอย่างน้อยหนึ่งด้านต่อไปนี้ (การมองเห็นที่แก้ไขได้ดีที่สุด ความไวต่อแสงสีแดง หรือการเคลื่อนไหวตามการมองเห็น) พบในผู้ป่วย 9 ราย เกือบสองในสามในกลุ่มทั้งหมด เกือบ 80% มีการปรับปรุงในการวัดประสิทธิภาพอย่างน้อยหนึ่งรายการ และหกรายการมีการปรับปรุงในสองการวัดขึ้นไป

สี่รายการแสดงให้เห็นการเพิ่มขึ้น 0.3 logMAR ในการมองเห็นที่ได้รับการแก้ไขอย่างดีที่สุด ซึ่งเป็นไปตามเกณฑ์สำหรับการปรับปรุงที่มีนัยสำคัญทางคลินิก ในจำนวนนี้ มี 3 รายรายงานว่าดีขึ้นเพียง 3 เดือนหลังการฉีด การเปลี่ยนแปลงโดยเฉลี่ยของพารามิเตอร์นี้ในทั้งกลุ่มคือ -0.21 logMAR

เกือบครึ่งหนึ่งของกลุ่ม (6/14) ความไวของกรวยต่อแสงที่ความถี่ต่างกัน สีแดง สีขาว และสีน้ำเงิน แสดงให้เห็นการเพิ่มขึ้นของตาทดสอบอย่างมีนัยสำคัญทางสายตา เมื่อเทียบกับตาควบคุม โดยบางส่วนอาจเกิดขึ้นเร็วที่สุดในสามเดือน ทั้งหมดได้รับปริมาณปานกลางและสูง ประการที่สอง การปรับปรุงไปถึง >1 logMAR ซึ่งเป็นค่าสูงสุดที่เป็นไปได้สำหรับกรวยเท่านั้น

ความไวที่เกิดจากกรวยมีมากที่สุดในผู้ป่วยที่ได้รับผลกระทบรุนแรงที่สุดที่การตรวจวัดพื้นฐาน ผู้ป่วยเกือบทั้งหมดที่มีการปรับปรุงการทำงานของระบบ Conus ยังแสดงให้เห็นการปรับปรุงในมาตรการอื่นๆ อย่างน้อย 1 อย่าง

ผู้เข้าร่วม 4 รายแสดงให้เห็นการปรับปรุงอย่างเห็นได้ชัดในด้านความสามารถในการนำทางในเส้นทางที่ซับซ้อนมากขึ้นเมื่อเทียบกับพื้นฐาน โดยหนึ่งในนั้นยังคงแสดงการปรับปรุงนี้อย่างต่อเนื่องเป็นเวลาอย่างน้อยสองปี

ผู้เข้าร่วม 6 รายพบว่าคะแนนคุณภาพชีวิตที่เกี่ยวข้องกับการมองเห็นเพิ่มขึ้นอย่างมีนัยสำคัญทางคลินิก

“ผลลัพธ์เหล่านี้ยืนยันการมีอยู่ของการแก้ไขยีนในสิ่งมีชีวิตที่มีประสิทธิผลโดย EDIT-101 ระดับการรักษาของการแสดงออกของโปรตีน CEP290 และการทำงานของเซลล์รับแสงโคนที่ได้รับการปรับปรุง”

การศึกษาขนาดเล็กนี้แสดงให้เห็นถึงความปลอดภัยสูงและการทำงานของตัวรับแสงที่ได้รับการปรับปรุง หลังจากให้ EDIT-101 แก่ผู้เข้าร่วม ผลลัพธ์เหล่านี้ "สนับสนุนการศึกษาเพิ่มเติมในสัตว์ทดลองเกี่ยวกับการแก้ไขยีน CRISPR-Cas9 สำหรับการรักษาความเสื่อมของจอประสาทตาที่สืบทอดมาซึ่งเกิดจากตัวแปร IVS26 CEP290 และสาเหตุทางพันธุกรรมอื่นๆ"

ประเด็นที่ควรค่าแก่การตรวจสอบเพิ่มเติม ได้แก่ การค้นพบว่าการทำงานของกรวยที่ได้รับการปรับปรุงหลังการรักษาไม่ได้เท่ากับการปรับปรุงการมองเห็น ซึ่งเป็นมาตรการที่เกี่ยวข้องทางคลินิก ประการที่สอง การแทรกแซงก่อนหน้านี้อาจให้ผลลัพธ์ที่ดีกว่า สุดท้ายนี้ หากมีการกำหนดเป้าหมายสำเนาของยีนทั้งสอง ประโยชน์ในการรักษาอาจมีมากกว่า