การตัดต่อยีน CRISPR ถือเป็นความหวังอันยิ่งใหญ่ในการรักษาอาการตาบอดชนิดหายาก

โรคจอประสาทตาเสื่อมสามารถถ่ายทอดทางพันธุกรรมหรือเกิดขึ้นภายหลังได้ ในกรณีแรก โรคนี้เป็นโรคที่รักษาไม่หายและลุกลาม การศึกษาล่าสุดที่ตีพิมพ์ในวารสาร New England Journal of Medicineได้สำรวจการใช้การตัดแต่งยีนเพื่อแก้ไขโรคจอประสาทตาเสื่อมแต่กำเนิดที่เรียกว่า CEP290 ซึ่งเป็นสาเหตุของการสูญเสียการมองเห็นในระยะเริ่มต้น

โรคจอประสาทตาเสื่อมที่ถ่ายทอดทางพันธุกรรมเกิดจากการกลายพันธุ์ที่ทำให้เกิดโรคในยีนใดยีนหนึ่งจากมากกว่า 280 ยีน การกลายพันธุ์เหล่านี้ทำให้เซลล์รับแสง (เซลล์รูปแท่งและเซลล์รูปกรวยที่ไวต่อแสง) ในจอประสาทตาทำงานผิดปกติและตาย ส่งผลให้สูญเสียการมองเห็นในผู้ที่ได้รับผลกระทบ โรคเหล่านี้เป็นสาเหตุหลักของการตาบอดทั่วโลก

ในโรคจอประสาทตาเสื่อมที่เกี่ยวข้องกับ CEP290 หรือโรค Leber's amaurosis โปรตีนเซนโทรโซมที่กลายพันธุ์ 290 (CEP290) ทำให้เกิดอาการตาบอดบางส่วนหรือทั้งหมดภายในสิบปีแรกของชีวิต จึงเป็นสาเหตุหลักของอาการตาบอดทางพันธุกรรมในเด็กที่เกิดจากความเสียหายของจอประสาทตา

ยีนกลายพันธุ์ชนิดหนึ่งที่เรียกว่า p.Cys998X คิดเป็นมากกว่าสามในสี่ของกรณีของโรคนี้ในสหรัฐอเมริกาเพียงประเทศเดียว การทำงานปกติของ CEP290 ถูกบล็อกโดยการแทรกของเซกเมนต์เข้ารหัสเดี่ยวในระหว่างการถอดรหัส การขาดโมเลกุลนี้จะขัดขวางการทำงานของขนตาปกติของโฟโตรีเซพเตอร์

ปัจจุบันยังไม่มีวิธีรักษา การดูแลแบบประคับประคองรวมถึงการใช้แว่นขยายและอักษรเบรล รวมถึงการปรับเปลี่ยนที่บ้านเพื่อสร้างสภาพแวดล้อมที่ปลอดภัยสำหรับผู้พิการทางสายตา

ที่ระดับเนื้อเยื่อ เซลล์รูปแท่งและเซลล์รูปกรวยจะเกิดการจัดระเบียบผิดปกติในส่วนนอกของจอประสาทตาเนื่องจากไม่มีซิเลียรับความรู้สึกในสถานะนี้ เซลล์รูปแท่งในจอประสาทตาส่วนกลางจะตายลง ในขณะที่เซลล์รูปกรวยจะยังคงอยู่ในจุดรับภาพซึ่งเป็นจุดศูนย์กลางของจอประสาทตา

ลักษณะเด่นของผู้ป่วยเหล่านี้คือความไม่สอดคล้องกันระหว่างโครงสร้างและการทำงานของจอประสาทตา ส่วนประกอบใกล้เคียงของเส้นทางการมองเห็นยังคงไม่บุบสลาย ซึ่งบ่งชี้ว่าโฟโตรีเซพเตอร์ในดวงตาเหล่านี้อาจใช้ในการฟื้นฟูการมองเห็นได้ วิธีการต่างๆ ที่กำลังศึกษาอยู่ ได้แก่ การใช้โอลิโกนิวคลีโอไทด์เพื่อป้องกันการแสดงออกของเอ็กซอนที่แทรกเข้าไป หรือการส่งยีน CEP290 ขนาดเล็กเข้าไปในเซลล์

เทคโนโลยีล่าสุดเกี่ยวข้องกับการใช้การตัดแต่งยีนด้วยการฉีด EDIT-101 ซึ่งอาศัยการใช้ระบบ CRISPR (Clustered regulared interspaced short palindromic repeats) ร่วมกับโปรตีน 9 ที่เกี่ยวข้องกับ CRISPR (Cas9) เพื่อกำจัด IVS26 ซึ่งเป็นตัวแปรที่ก่อโรค การศึกษาครั้งนี้มีวัตถุประสงค์เพื่อศึกษาความปลอดภัยและประสิทธิภาพของการบำบัดนี้

นักวิจัยตัดสินใจดำเนินการศึกษาแบบเปิด โดยให้ผู้เข้าร่วมได้รับยาขนาดเดียวตามลำดับ การศึกษาในระยะที่ 1-2 นี้มีจุดมุ่งหมายเพื่อประเมินความปลอดภัยของยา ขณะเดียวกันก็ประเมินผลลัพธ์ประสิทธิผลรองด้วย

จุดสิ้นสุดด้านความปลอดภัย ได้แก่ เหตุการณ์ไม่พึงประสงค์และความเป็นพิษที่ยอมรับไม่ได้ซึ่งขัดขวางการใช้ขนาดยาที่ต้องการ ประสิทธิภาพได้รับการวัดด้วยวิธีต่างๆ มากมาย รวมถึงความคมชัดของการมองเห็นที่ได้รับการแก้ไข ความไวต่อจอประสาทตา การประเมินคุณภาพชีวิตที่เกี่ยวข้องกับการมองเห็น และการทดสอบการนำทางด้วยการมองเห็น

ยีน EDIT-101 ถูกฉีดเข้าไปในผู้ใหญ่ 12 คนและเด็ก 2 คน โดยผู้ใหญ่มีอายุระหว่าง 17 ถึง 63 ปี ในขณะที่เด็กมีอายุ 9 และ 14 ปีตามลำดับ ทุกคนมีสำเนาของยีน IV26 อย่างน้อยหนึ่งชุด

ขนาดยาอยู่ระหว่าง 6×10^11 จีโนมเวกเตอร์/มล. ถึง 3×10^12 จีโนมเวกเตอร์/มล. ผู้ใหญ่ 2, 5 และ 5 คนได้รับยาขนาดต่ำ ปานกลาง และสูง ตามลำดับ ส่วนเด็กได้รับยาขนาดปานกลาง

ฉีดยาเข้าที่ตาข้างที่มีประสิทธิภาพแย่ที่สุด ซึ่งก็คือตาข้างที่ศึกษา

ผลการศึกษาแสดงให้เห็นว่าอะไร ผู้เข้าร่วมส่วนใหญ่มีการสูญเสียความสามารถในการมองเห็นอย่างรุนแรงต่ำกว่า 1.6 logMAR ความสามารถในการมองเห็นสามารถทดสอบได้โดยใช้ Berkeley Vestigial Vision Test เท่านั้น ความไวต่อสเปกตรัมเพิ่มขึ้นอย่างน้อย 3 หน่วย log และการทำงานของแท่งประสาทไม่สามารถตรวจพบได้ในผู้เข้าร่วมทั้งหมด

อย่างไรก็ตาม ความหนาของชั้นโฟโตรีเซพเตอร์อยู่ในขีดจำกัดปกติในผู้ป่วยส่วนใหญ่ตามที่คาดไว้

ผลข้างเคียงส่วนใหญ่ไม่รุนแรง ประมาณหนึ่งในห้าเป็นระดับปานกลาง และมีเพียงประมาณ 40% เท่านั้นที่เกี่ยวข้องกับการรักษา ไม่มีเหตุการณ์ไม่พึงประสงค์ที่ร้ายแรงที่เกี่ยวข้องกับการรักษา และไม่มีพิษที่จำกัดขนาดยา โครงสร้างจอประสาทตาไม่แสดงการเปลี่ยนแปลงที่ไม่พึงประสงค์ แสดงให้เห็นถึงความปลอดภัยของยาที่ยอมรับได้

จากการศึกษาเบื้องต้นพบว่าการมองเห็นแบบกรวยดีขึ้นอย่างมีนัยสำคัญในผู้ป่วย 6 รายจากระดับพื้นฐาน โดยผู้ป่วย 5 รายมีการมองเห็นที่ดีขึ้นอย่างน้อย 1 ด้าน

การปรับปรุงในอย่างน้อยหนึ่งโดเมนต่อไปนี้ (ความคมชัดของการมองเห็นที่ได้รับการแก้ไขที่ดีที่สุด ความไวต่อแสงสีแดง หรือความคล่องตัวตามการมองเห็น) พบในผู้ป่วย 9 ราย หรือเกือบ 2 ใน 3 รายในกลุ่มทั้งหมด เกือบ 80% มีการปรับปรุงในอย่างน้อยหนึ่งการวัดประสิทธิภาพ และ 6 รายมีการปรับปรุงในสองการวัดหรือมากกว่า

ผู้ป่วย 4 รายมีความสามารถในการมองเห็นที่ดีขึ้น 0.3 logMAR ซึ่งถือว่าตรงตามเกณฑ์ของการปรับปรุงทางคลินิกที่สำคัญ โดยผู้ป่วย 3 รายจากจำนวนนี้รายงานว่าอาการดีขึ้นภายใน 3 เดือนหลังการฉีด โดยค่าเฉลี่ยการเปลี่ยนแปลงของพารามิเตอร์นี้สำหรับทั้งกลุ่มคือ -0.21 logMAR

ในกลุ่มทดลองเกือบครึ่ง (6/14) ความไวของกรวยต่อแสงที่ความถี่ต่างๆ ได้แก่ สีแดง สีขาว และสีน้ำเงิน แสดงให้เห็นว่ามีการมองเห็นเพิ่มขึ้นอย่างมีนัยสำคัญในตาข้างที่ศึกษาเมื่อเทียบกับตาข้างควบคุม โดยบางคนได้รับแสงเพิ่มขึ้นเพียงสามเดือนเท่านั้น โดยทั้งหมดได้รับแสงปริมาณปานกลางและสูง ผู้ป่วย 2 รายพบว่ามีการปรับปรุง >1 logMAR ซึ่งเป็นค่าสูงสุดที่เป็นไปได้สำหรับกรวยเพียงอย่างเดียว

ความไวที่เกิดจากกรวยมีมากที่สุดในผู้ป่วยที่มีอาการรุนแรงที่สุดเมื่อเริ่มต้น ผู้ป่วยเกือบทั้งหมดที่มีการทำงานของกรวยที่ดีขึ้นยังแสดงให้เห็นถึงการปรับปรุงในมาตรการอื่นอย่างน้อยหนึ่งมาตรการด้วย

ผู้เข้าร่วมทั้งสี่รายแสดงให้เห็นถึงการปรับปรุงทางสายตาอย่างมีนัยสำคัญในความสามารถในการนำทางในเส้นทางที่ซับซ้อนมากขึ้นเมื่อเทียบกับค่าเริ่มต้น โดยหนึ่งในนั้นยังคงแสดงให้เห็นถึงการปรับปรุงนี้ต่อไปอย่างน้อยสองปี

ผู้เข้าร่วมทั้ง 6 รายพบว่าคุณภาพชีวิตที่เกี่ยวข้องกับการมองเห็นเพิ่มขึ้นอย่างมีนัยสำคัญทางคลินิก

“ผลลัพธ์เหล่านี้ยืนยันการมีอยู่ของการตัดแต่งยีนในร่างกายที่มีประสิทธิผลโดย EDIT-101 ระดับการแสดงออกของโปรตีน CEP290 ที่เป็นประโยชน์ต่อการรักษา และการทำงานของโฟโตรีเซพเตอร์รูปกรวยที่ได้รับการปรับปรุง”

การศึกษาขนาดเล็กนี้แสดงให้เห็นถึงโปรไฟล์ความปลอดภัยที่สูงและการทำงานของโฟโตรีเซพเตอร์ที่ดีขึ้นหลังจากที่ให้ EDIT-101 กับผู้เข้าร่วม ผลลัพธ์เหล่านี้ “สนับสนุนการศึกษาเพิ่มเติมในร่างกายเกี่ยวกับการตัดแต่งยีน CRISPR-Cas9 เพื่อรักษาความเสื่อมของจอประสาทตาที่ถ่ายทอดทางพันธุกรรมซึ่งเกิดจากตัวแปร IVS26 CEP290 และสาเหตุทางพันธุกรรมอื่นๆ”

พื้นที่ที่ควรตรวจสอบเพิ่มเติม ได้แก่ การค้นพบว่าการทำงานของกรวยที่ดีขึ้นหลังการบำบัดไม่ได้หมายความว่าจะมองเห็นได้ชัดเจนขึ้น ซึ่งเป็นการวัดผลทางคลินิกที่มีความหมาย ประการที่สอง การแทรกแซงตั้งแต่เนิ่นๆ อาจให้ผลลัพธ์ที่ดีกว่า และสุดท้าย การกำหนดเป้าหมายที่ยีนทั้งสองชุดอาจส่งผลให้ได้ประโยชน์ทางการรักษาที่มากขึ้น