ผลการวิจัยใหม่ช่วยให้เข้าใจสาเหตุของโรคเรตต์ได้ดีขึ้น

โรคเรตต์เป็นโรคทางระบบประสาทที่หายากซึ่งปัจจุบันยังไม่มีวิธีรักษาหรือการรักษาที่ดี โรคนี้ทำให้เกิดอาการทางร่างกายและทางสติปัญญาที่รุนแรง โดยอาการหลายอย่างทับซ้อนกับอาการผิดปกติของออทิสติก

โรคเรตต์เกิดจากการกลายพันธุ์ของยีน MECP2 ซึ่งแสดงออกอย่างมากในสมองและดูเหมือนจะมีบทบาทสำคัญในการรักษาสุขภาพของเซลล์ประสาท ยีนดังกล่าวอยู่บนโครโมโซม X และโรคนี้มักส่งผลต่อเด็กผู้หญิงเป็นหลัก เพื่อพัฒนาวิธีรักษาโรคเรตต์ นักวิจัยต้องการทำความเข้าใจ MECP2 และหน้าที่ของมันในสมองให้ดีขึ้น

นักวิจัยหลายคน รวมถึง Rudolf Jaenisch ผู้ร่วมก่อตั้งสถาบัน Whitehead ศึกษา MECP2 มาหลายทศวรรษแล้ว แต่ข้อเท็จจริงพื้นฐานหลายประการเกี่ยวกับยีนนี้ยังคงไม่เป็นที่ทราบแน่ชัด โปรตีนที่เข้ารหัสโดยยีน MECP2 มีส่วนเกี่ยวข้องกับการควบคุมยีน โดยจะจับกับ DNA และมีอิทธิพลต่อระดับการแสดงออกของยีนอื่นๆ หรือปริมาณโปรตีนที่ยีนเหล่านี้สร้างขึ้น

อย่างไรก็ตาม นักวิจัยไม่มีรายชื่อยีนที่ได้รับผลกระทบจาก MECP2 ทั้งหมด และไม่มีฉันทามติว่า MECP2 ส่งผลต่อยีนเหล่านี้อย่างไร

การศึกษาในระยะเริ่มแรกของ MECP2 แสดงให้เห็นว่า MECP2 เป็นตัวยับยั้งที่ลดการแสดงออกของยีนเป้าหมาย แต่การวิจัยของ Jaenisch และคนอื่นๆ ก่อนหน้านี้ได้แสดงให้เห็นแล้วว่า MECP2 ยังทำหน้าที่เป็นตัวกระตุ้นด้วย โดยเพิ่มการแสดงออกของเป้าหมาย และอาจเป็นตัวกระตุ้นในตอนแรกก็ได้ กลไกการทำงานของ MECP2 ยังไม่เป็นที่ทราบแน่ชัด หรือโปรตีนทำหน้าที่อะไรกันแน่ในการทำให้เกิดการเปลี่ยนแปลงในการแสดงออกของยีน

ข้อจำกัดทางเทคโนโลยีทำให้บรรดานักวิจัยไม่สามารถหาคำตอบที่ชัดเจนเกี่ยวกับคำถามเหล่านี้ได้ แต่ Yanish นักวิจัยหลังปริญญาเอกในห้องปฏิบัติการของเขาอย่าง Yi Liu และอดีตสมาชิกห้องปฏิบัติการของ Yanish อย่าง Anthony Flamier ซึ่งปัจจุบันเป็นผู้ช่วยศาสตราจารย์ที่ศูนย์วิจัย CHU Sainte-Justine ที่มหาวิทยาลัยมอนทรีออล ได้ใช้เทคนิคที่ล้ำสมัยเพื่อตอบคำถามที่ยังคงเหลืออยู่เกี่ยวกับ MECP2 และได้รับข้อมูลเชิงลึกใหม่ๆ เกี่ยวกับบทบาทของ MECP2 ต่อสุขภาพและโรคของสมอง

ผลการวิจัยของพวกเขาได้รับการตีพิมพ์ในวารสาร Neuronและนักวิจัยยังได้สร้างที่เก็บข้อมูลออนไลน์สำหรับข้อมูล MECP2 ชื่อว่าพอร์ทัล MECP2-NeuroAtlasเพื่อเป็นทรัพยากรสำหรับนักวิจัยคนอื่นๆ อีกด้วย

Janisch ซึ่งเป็นศาสตราจารย์ด้านชีววิทยาที่สถาบันเทคโนโลยีแมสซาชูเซตส์ กล่าวว่า "ผมคิดว่าเอกสารฉบับนี้จะเปลี่ยนความเข้าใจของผู้คนเกี่ยวกับสาเหตุที่ MECP2 ก่อให้เกิดโรคเรตต์อย่างสิ้นเชิง เรามีความเข้าใจใหม่เกี่ยวกับกลไกดังกล่าว และเอกสารฉบับนี้อาจเปิดทางใหม่ในการพัฒนาวิธีการรักษาโรคนี้"

ความเข้าใจที่ลึกซึ้งยิ่งขึ้นเกี่ยวกับ MECP2 ในสมอง

นักวิจัยได้สร้างแผนที่โดยละเอียดเกี่ยวกับตำแหน่งที่ MECP2 จับกับลำดับยีนของเซลล์ประสาทของมนุษย์ ไม่ว่าจะภายในยีนหรือในบริเวณควบคุมของ DNA ใกล้ๆ กัน พวกเขาใช้แนวทางที่เรียกว่า CUT&Tag ซึ่งสามารถระบุปฏิสัมพันธ์ของโปรตีนกับ DNA ได้อย่างแม่นยำ

นักวิจัยพบยีนมากกว่า 4,000 ยีนที่เกี่ยวข้องกับ MECP2 พวกเขาทำแผนที่ซ้ำในเซลล์ประสาทที่มีการกลายพันธุ์ MECP2 ทั่วไปที่เกี่ยวข้องกับโรค Rett เพื่อพิจารณาว่า MECP2 ถูกทำลายในระดับใดในภาวะของโรค

การทราบว่ายีน MECP2 จับกับยีนใดทำให้ Liu และ Flamier สามารถเริ่มเชื่อมโยงเป้าหมายของ MECP2 กับสุขภาพสมองได้ พวกเขาพบว่าเป้าหมายหลายเป้าหมายเกี่ยวข้องกับการพัฒนาและการทำงานของแอกซอนและไซแนปส์ของเซลล์ประสาท

พวกเขายังได้เปรียบเทียบรายการเป้าหมาย MECP2 กับฐานข้อมูลของ Simons Foundation Autism Research Initiative (SFARI) เกี่ยวกับยีนที่เกี่ยวข้องกับออทิซึม และพบว่ายีน 381 ยีนในฐานข้อมูลนั้นเป็นเป้าหมาย MECP2

ที่มา: Neuron (2024). DOI: 10.1016/j.neuron.2024.04.007

ผลการวิจัยเหล่านี้อาจช่วยชี้แจงกลไกที่เป็นพื้นฐานของอาการออทิซึมในกลุ่มอาการเรตต์ และเป็นจุดเริ่มต้นที่ดีในการศึกษาบทบาทที่เป็นไปได้ของ MECP2 ในออทิซึม

“เราได้สร้างแผนที่บูรณาการชุดแรกของเอพิจีโนม MECP2 ในด้านสุขภาพและโรค และแผนที่นี้สามารถเป็นแนวทางสำหรับการวิจัยในอนาคตได้” หลิวกล่าว “การรู้ว่ายีนใดเป็นเป้าหมายของ MECP2 และยีนใดที่ถูกทำลายโดยตรงในโรค จะทำให้เข้าใจโรคเรตต์และตั้งคำถามเกี่ยวกับการควบคุมยีนในเซลล์ประสาทได้อย่างมั่นคง”

นักวิจัยยังได้ศึกษาว่า MECP2 เพิ่มหรือลดการแสดงออกของยีนเป้าหมายหรือไม่ ซึ่งสอดคล้องกับประวัติของ MECP2 ที่ถูกระบุว่าเป็นตัวกระตุ้นโดยบางคน และเป็นตัวกดโดยบางคน Liu และ Flamier พบตัวอย่างที่ MECP2 มีบทบาททั้งสองอย่าง

อย่างไรก็ตาม แม้ว่า MECP2 มักถูกมองว่าเป็นตัวกดประสาท แต่ Liu และ Flamier พบว่า MECP2 ส่วนใหญ่เป็นตัวกระตุ้นซึ่งยืนยันการค้นพบก่อนหน้านี้ของ Jaenisch และ Liu การทดลองใหม่ครั้งหนึ่งแสดงให้เห็นว่า MECP2 กระตุ้นเป้าหมายได้อย่างน้อย 80% และอีกการทดลองหนึ่งพบว่า MECP2 กระตุ้นเป้าหมายได้มากถึง 88%

แผนที่ยีนเป้าหมายที่นักวิจัยสร้างขึ้นช่วยให้เข้าใจบทบาทของ MECP2 ในฐานะตัวกระตุ้นได้มากขึ้น พวกเขาพบว่าสำหรับยีนที่ MECP2 กระตุ้น ยีนดังกล่าวมักจะจับกับบริเวณของ DNA ที่อยู่ต้นทางของยีนที่เรียกว่าไซต์เริ่มต้นการถอดรหัส

นี่คือจุดที่เครื่องจักรของเซลล์เริ่มกระบวนการถอดรหัสยีนเป็น RNA หลังจากนั้น RNA จะถูกแปลเป็นโปรตีนที่มีฟังก์ชัน ซึ่งเป็นผลผลิตของการแสดงออกของยีน การมีอยู่ของ MECP2 ที่จุดเริ่มการถอดรหัส ซึ่งเป็นจุดที่การแสดงออกของยีนเริ่มต้น สอดคล้องกับบทบาทของ MECP2 ในฐานะตัวกระตุ้นยีน

จากนั้นนักวิจัยจึงเริ่มค้นหาว่า MECP2 มีบทบาทอย่างไรในการกระตุ้นยีน พวกเขาได้ศึกษาว่า MECP2 จับกับโมเลกุลใดที่บริเวณนี้ นอกเหนือจาก DNA แล้วพบว่า MECP2 โต้ตอบโดยตรงกับโปรตีนเชิงซ้อนที่เรียกว่า RNA polymerase II (RNA Pol II) RNA Pol II เป็นเครื่องจักรเซลล์หลักที่ถอดรหัส DNA เป็น RNA RNA Pol II ไม่สามารถค้นหายีนได้ด้วยตัวเอง ดังนั้นจึงต้องใช้โคแฟกเตอร์หรือโปรตีนที่ทำงานร่วมกันหลายตัวเพื่อช่วยให้ทำงานได้

นักวิจัยเสนอว่า MECP2 ทำหน้าที่เป็นโคแฟกเตอร์ตัวหนึ่งที่ช่วยให้ RNA Pol II เริ่มการถอดรหัสที่ยีนที่ MECP2 จับ การวิเคราะห์โครงสร้างของ MECP2 ได้ระบุส่วนของโมเลกุลที่จับกับ RNA Pol II และการทดลองอื่นๆ ได้ยืนยันว่าการสูญเสีย MECP2 จะลดการมีอยู่ของ RNA Pol II ที่จุดเริ่มการถอดรหัสที่เหมาะสม รวมถึงระดับการแสดงออกของยีนเป้าหมายด้วย

สิ่งนี้ชี้ให้เห็นว่าโรคเรตต์อาจเกิดจากการถอดรหัสยีนที่ MECP2 กำหนดเป้าหมายลดลงเนื่องจากการกลายพันธุ์ของ MECP2 ที่ป้องกันไม่ให้ MECP2 จับกับ RNA Pol II หรือจับกับ DNA สอดคล้องกับแนวคิดนี้ การกลายพันธุ์ของ MECP2 ที่พบบ่อยที่สุดที่เกี่ยวข้องกับโรคคือการตัดทอน ซึ่งเป็นการกลายพันธุ์ที่โปรตีนบางส่วนหายไป ซึ่งอาจเปลี่ยนแปลงปฏิสัมพันธ์ระหว่าง MECP2 และ RNA Pol II

นักวิจัยหวังว่าผลการค้นพบของพวกเขาจะไม่เพียงแต่เปลี่ยนความเข้าใจของเราเกี่ยวกับ MECP2 เท่านั้น แต่ความเข้าใจที่ลึกซึ้งและกว้างขวางมากขึ้นเกี่ยวกับอิทธิพลของ MECP2 ต่อพัฒนาการและการทำงานของสมองอาจนำไปสู่ข้อมูลเชิงลึกใหม่ๆ ที่จะช่วยผู้ที่มีอาการ Rett และโรคที่เกี่ยวข้อง รวมถึงออทิซึมด้วย

“โครงการนี้ถือเป็นตัวอย่างที่ดีของลักษณะการทำงานร่วมกันของห้องปฏิบัติการ Janisch” Flamier กล่าว “Rudolf และฉันมีปัญหาเฉพาะที่เกี่ยวข้องกับโรค Rett และฉันมีประสบการณ์กับเทคโนโลยี CUT&Tag ซึ่งสามารถแก้ปัญหาได้ จากการหารือ เราตระหนักว่าเราสามารถร่วมมือกันทำงาน และตอนนี้เราก็มีคลังข้อมูลที่ยอดเยี่ยมเกี่ยวกับ MECP2 และความเชื่อมโยงกับโรค”