เทคโนโลยีโมเลกุลใหม่มุ่งเป้าไปที่เนื้องอกและ "ปิดเสียง" ออนโคยีนสองชนิดที่รักษายาก

นักวิจัยจากศูนย์มะเร็ง Lineberger Comprehensive Cancer Center มหาวิทยาลัยนอร์ทแคโรไลนา ได้พัฒนาโมเลกุล “สองในหนึ่งเดียว” ที่สามารถยับยั้งยีนมะเร็งที่กำหนดเป้าหมายได้ยากอย่างยิ่งสองยีน คือ KRAS และ MYC ได้ในเวลาเดียวกัน และส่งยาไปยังเนื้องอกที่แสดงยีนเหล่านี้โดยตรง ความก้าวหน้านี้ถือเป็นความหวังอย่างยิ่งสำหรับการรักษามะเร็งที่รักษาได้ยากมาโดยตลอด

เทคโนโลยีใหม่นี้ประกอบด้วยองค์ประกอบเฉพาะของโมเลกุลอินเวอร์สอาร์เอ็นเอรบกวน (RNAi) ซึ่งแสดงให้เห็นถึงความสามารถอันโดดเด่นในการยับยั้งยีน KRAS ที่กลายพันธุ์และ MYC ที่มีการแสดงออกมากเกินไป การรบกวนอาร์เอ็นเอเป็นกระบวนการของเซลล์ที่อาร์เอ็นเอรบกวนขนาดเล็ก (siRNA) เลือกปิดหรือ "ยับยั้ง" ยีนที่กลายพันธุ์ การยับยั้งร่วมกันส่งผลให้การยับยั้งความมีชีวิตของเซลล์มะเร็งดีขึ้นถึง 40 เท่า เมื่อเทียบกับการใช้ siRNA เดี่ยวๆ

ผลการทดลองในห้องปฏิบัติการได้รับการตีพิมพ์ในวารสาร Journal of Clinical Investigation

“การกำหนดเป้าหมายยีนก่อมะเร็งสองตัวพร้อมกันนั้นเปรียบเสมือนการโจมตีจุดอ่อนของมะเร็งสองตัวพร้อมกัน ซึ่งมีศักยภาพมหาศาล” ดร. แชด ดับเบิลยู. เพคอต ผู้เขียนบทความวิจัยและศาสตราจารย์ด้านการแพทย์ประจำคณะแพทยศาสตร์ มหาวิทยาลัยนอร์ทแคโรไลนา กล่าว “โมเลกุลผกผันของเราแสดงให้เห็นถึงหลักฐานเชิงแนวคิดสำหรับการยับยั้งยีน KRAS และ MYC ทั้งสองชนิดในมะเร็ง และเป็นกลยุทธ์เชิงโมเลกุลที่เป็นนวัตกรรมสำหรับการกำหนดเป้าหมายร่วมกัน ไม่เพียงแต่ยีนทั้งสองนี้เท่านั้น แต่รวมถึงยีนใดๆ สองตัวที่คุณเลือก ซึ่งถือเป็นความหวังอันยิ่งใหญ่”

KRAS และ MYC ที่กลายพันธุ์สามารถส่งเสริมและรักษาความก้าวหน้าของเนื้องอกที่ลุกลามได้ร่วมกันผ่านกลไกต่างๆ มากมาย รวมถึงการกระตุ้นการอักเสบ การกระตุ้นเส้นทางการอยู่รอดของเซลล์มะเร็ง และการยับยั้งการตายของเซลล์

การกลายพันธุ์ของยีน KRAS พบในมะเร็งร้ายของมนุษย์เกือบ 25% และพบได้บ่อยในมะเร็งที่พบบ่อยที่สุดบางชนิด MYC ยังถือเป็นออนโคยีนสำคัญ และทำงานผิดปกติในมะเร็งประมาณ 50-70% การศึกษาหลายชิ้นแสดงให้เห็นว่าการยับยั้งการทำงานของ MYC ช่วยยับยั้งการลุกลามของเนื้องอกได้อย่างมีนัยสำคัญ ทำให้ MYC เป็นเป้าหมายการรักษาที่น่าสนใจอย่างยิ่ง

“MYC ดูเหมือนจะมีความสำคัญเกือบเท่า KRAS แต่ยังไม่มียาตัวใดที่ประสบความสำเร็จในการกำหนดเป้าหมาย MYC” Pecot ผู้นำร่วมของโครงการรักษามะเร็ง Lineberger และผู้อำนวยการศูนย์ RNA Discovery Center ที่มหาวิทยาลัยนอร์ธแคโรไลนา กล่าว “การศึกษาของเราเป็นหนึ่งในการศึกษาแรกๆ ที่อธิบายลักษณะเชิงลึกถึงผลการรักษาของการกำหนดเป้าหมายยีนทั้งสองพร้อมกัน นอกจากนี้ เรายังได้สร้างโมเลกุล ‘ทูอินวัน’ ตัวแรกที่สามารถยับยั้งทั้ง KRAS และ MYC ได้”

เนื่องจากมะเร็งส่วนใหญ่อาศัยการกลายพันธุ์ทางพันธุกรรมหรือตัวกระตุ้นหลายตัวเพื่อความอยู่รอด เทคโนโลยีนี้จึงมีคุณค่าอย่างยิ่งในการกำหนดเป้าหมายตัวกระตุ้นสำคัญสองตัวพร้อมกัน เทคโนโลยีนี้มีศักยภาพเป็นพิเศษเมื่อเป้าหมายทั้งสองอย่าง เช่น MYC และ KRAS มีความสำคัญอย่างยิ่งต่อความสามารถในการอยู่รอดของเซลล์มะเร็ง แต่ในอดีตเป็นเรื่องยากที่จะกำหนดเป้าหมายด้วยยา Pecot ระบุว่าคุณสมบัติการออกแบบที่เป็นเอกลักษณ์นี้ทำให้สามารถคิดที่จะยับยั้งเป้าหมายสามตัวพร้อมกันได้อยู่แล้ว “ความเป็นไปได้นั้นไม่มีที่สิ้นสุด” เขากล่าว

การค้นพบนี้ต่อยอดจากผลการวิจัยที่เกี่ยวข้องจากห้องปฏิบัติการของ Pecot ซึ่งตีพิมพ์ในวารสาร Cancer Cell เมื่อเดือนมิถุนายน ซึ่งอธิบายกลไกการกำหนดเป้าหมายยาไปยังยีน KRAS สายพันธุ์เฉพาะที่เรียกว่า KRAS G12V ปัจจุบัน Pecot และเพื่อนร่วมงานได้พัฒนาโมเลกุล RNAi ที่สามารถยับยั้งการกลายพันธุ์ของ KRAS ทั้งหมดที่พบในมะเร็งได้

แม้ว่าวิธีการรักษาแบบกว้างกว่านี้จะมีความจำเพาะเจาะจงน้อยกว่าวิธีการเดิมที่มุ่งเป้าไปที่ KRAS G12V แต่ก็มีศักยภาพในการรักษาผู้ป่วยกลุ่มใหญ่ขึ้นมาก ซึ่งรวมถึงผู้ป่วยที่มีการกลายพันธุ์ KRAS ที่พบบ่อยที่สุดในมะเร็งปอด มะเร็งลำไส้ใหญ่ และมะเร็งตับอ่อน สมาคมโรคมะเร็งแห่งสหรัฐอเมริกา (American Cancer Society) ระบุว่ามะเร็งเหล่านี้รวมกันจะมีผู้ป่วยรายใหม่เกือบครึ่งล้านรายในสหรัฐอเมริกาในปีนี้

“โดยรวมแล้ว นี่เป็นอีกหนึ่งตัวอย่างที่ยอดเยี่ยมของการพัฒนายา RNA ที่มหาวิทยาลัยนอร์ทแคโรไลนา (UNC) ผ่านทางศูนย์ RNA Discovery Center” Pecot กล่าว “ความก้าวหน้าเหล่านี้อาจนำความหวังที่แท้จริงมาสู่ผู้ป่วยมะเร็งที่เกี่ยวข้องกับ KRAS”