เมื่อสิ่งสำคัญคือคุณได้รับยีนของคุณมาจากที่ใด: 'ต้นกำเนิดของพ่อแม่' เปลี่ยนแปลงลักษณะนิสัยของเราอย่างไร

ตัวอักษรดีเอ็นเอเดียวกันอาจทำงานแตกต่างกัน ขึ้นอยู่กับว่ามาจากพ่อหรือแม่ สิ่งนี้เรียกว่าปรากฏการณ์ต้นกำเนิด ของพ่อแม่ (POE) ตัวอย่างคลาสสิกคือการประทับรอย: ในบางส่วนของจีโนม มีเพียงสำเนาของยีนจากแม่หรือพ่อเท่านั้นที่ทำงานได้ การศึกษาใหม่ในวารสารNatureแสดงให้เห็นว่าผลกระทบดังกล่าวมีผลกระทบอย่างมีนัยสำคัญต่อการเจริญเติบโต การเผาผลาญ และลักษณะที่ซับซ้อนอื่นๆ และมีผลเช่นเดียวกันในผู้คนหลายแสนคน แม้จะไม่มีดีเอ็นเอของพ่อแม่ก็ตาม

เหตุใดสิ่งนี้จึงสำคัญ?

การศึกษาทางพันธุกรรมส่วนใหญ่ใช้แบบจำลองง่ายๆ กล่าวคือ ผลของตัวแปรขึ้นอยู่กับจำนวนสำเนาของตัวแปรนั้น (0, 1 หรือ 2) เท่านั้น และไม่สำคัญว่าคุณจะได้รับสำเนาเหล่านั้นมาจากใคร แต่บางครั้งธรรมชาติก็เล่นบทบาทที่แยบยลกว่านั้น ตามสมมติฐาน “ความขัดแย้งระหว่างพ่อแม่” ของวิวัฒนาการ แอลลีลของพ่อมีแนวโน้มที่จะ “ผลักดัน” ลูกหลานให้เติบโตสูงขึ้นและบริโภคทรัพยากร ในขณะที่แอลลีลของแม่มีแนวโน้มที่จะอนุรักษ์ลูกหลานไว้ หากเป็นจริง เราควรเห็นผลกระทบที่ตรงกันข้ามของตัวแปร “ของแม่” และ “ของพ่อ” ในลักษณะที่เกี่ยวข้องกับการเจริญเติบโตและการเผาผลาญอาหาร จนถึงปัจจุบัน ข้อมูลที่น่าเชื่อถือเกี่ยวกับลักษณะต่างๆ มีอยู่น้อยมาก ธนาคารชีวภาพมีจีโนไทป์ของผู้เข้าร่วม แต่โดยปกติแล้วจะไม่มีจีโนไทป์ของแม่และพ่อ

เคล็ดลับหลัก: วิธีทำความเข้าใจว่าอัลลีลมาจากไหนโดยไม่ต้องมีจีโนไทป์ของพ่อแม่

ผู้เขียนได้เสนอวิธีการ "พ่อแม่ตัวแทน" ที่สวยงาม ขั้นแรก พวกเขาเย็บโครโมโซมมนุษย์ให้เป็น "ริบบิ้น" แฮพลอไทป์ยาวสองเส้น ซึ่งโดยทั่วไปคือครึ่ง "ซ้าย" และ "ขวา" ของจีโนม จากนั้นพวกเขาจึงค้นหาว่าริบบิ้นเส้นใดที่มักจะตรงกับกลุ่มญาติทางสายมารดาหรือสายบิดามากที่สุด โดยใช้วิธีต่อไปนี้

• การจับคู่บนโครโมโซม X ในเพศชายและดีเอ็นเอไมโตคอนเดรีย (เป็นของมารดาเสมอ) เพื่อทำเครื่องหมาย "ด้านมารดา"
• ข้อมูลเกี่ยวกับความแตกต่างทางเพศในแผนที่การรวมตัวของพี่น้องเพื่อระบุภูมิภาคว่าเป็นฝ่ายแม่หรือฝ่ายพ่อ
• "การแบ่งระยะ" ระหว่างโครโมโซมระหว่างภูมิภาคที่มีลูกพี่ลูกน้องลำดับที่หนึ่ง/สองในไบโอบैंडร่วมกัน

ด้วยวิธีนี้ นักวิจัยจึงสามารถระบุต้นกำเนิดอัลลีลของพ่อแม่ในผู้เข้าร่วม UK Biobank จำนวน 109,385 คน โดยไม่มีจีโนไทป์ของพ่อแม่แม้แต่ตัวเดียว จากนั้นจึงตรวจสอบผลการวิจัยใน Estonian Biobank (มากถึง 85,050 คน) และกลุ่มตัวอย่าง MoBa ของนอร์เวย์ (เด็ก 42,346 คนที่มีพ่อแม่)

คุณกำลังมองหาอะไรกันแน่?

ทีมงานได้ทำการสแกนจีโนมขนาดใหญ่สองครั้ง:

1. ลักษณะที่ซับซ้อน 59 อย่าง (ส่วนสูง ดัชนีมวลกาย เบาหวานชนิดที่ 2 ไขมันในเลือด ฯลฯ) - เปรียบเทียบว่าแต่ละลักษณะจะแข็งแกร่งกว่ามากเพียงใดหากได้รับการถ่ายทอดมาจากแม่เมื่อเทียบกับพ่อ
2. >14,000 pQTL - อิทธิพลทางพันธุกรรมต่อระดับโปรตีนในเลือด

เป้าหมาย: เพื่อค้นหาพื้นที่ที่สำเนาของ “แม่” และ “พ่อ” สร้างผลลัพธ์ที่แตกต่างกัน แม้จะตรงกันข้ามก็ตาม

ผลลัพธ์ที่สำคัญ

• พบสัญญาณ POE ที่แข็งแรงกว่า 30 สัญญาณทั่วลักษณะและโปรตีน โดยมีสัดส่วนที่สำคัญในการเจริญเติบโต/IGF-1 และการเผาผลาญ (เช่น โรคเบาหวานชนิดที่ 2 และไตรกลีเซอไรด์) ที่ตำแหน่งมากกว่าหนึ่งในสาม ผลของอัลลีลของ “แม่” และ “พ่อ” อยู่ในทิศทางตรงกันข้ามดังเช่นที่คาดการณ์ไว้ในสมมติฐานความขัดแย้ง
• การตรวจสอบดำเนินการได้อย่างน่าประทับใจ: ความสัมพันธ์ที่ทดสอบแล้วประมาณ 87% ได้รับการยืนยันในกลุ่มตัวอย่างอิสระ
• แนวทางสำหรับผู้ไม่มีพ่อแม่สามารถขยายไปถึงไบโอแบงค์ได้ โดยเพิ่มตัวอย่างไบโอแบงค์ของสหราชอาณาจักรเป็นประมาณ 109,000 คน และเมื่อรวมกับการจำลองแล้ว จะได้ผลการวิเคราะห์ผู้เข้าร่วมสูงสุดถึง 236,781 คน

สิ่งนี้หมายถึงอะไรในทางปฏิบัติ?

• พันธุศาสตร์การแพทย์ สำหรับลักษณะเฉพาะหลายอย่าง การทำนายจากแบบจำลองโพลีจีนิกสามารถปรับปรุงให้ดีขึ้นได้โดยการพิจารณาว่าอัลลีลนั้นได้รับการถ่ายทอดมาจากใคร ลองนึกภาพคนสองคนที่มีรูปแบบที่เหมือนกัน แต่คนหนึ่งได้รับ "ความเสี่ยง" จากแม่ และอีกคนได้รับจากพ่อ ความเสี่ยงที่แท้จริงของแต่ละคนอาจแตกต่างกันไป โดยเฉพาะอย่างยิ่งกับฟีโนไทป์ทางเมตาบอลิก
• ชีววิทยาพัฒนาการ จากข้อมูลจริงในมนุษย์ เราเห็นสัญญาณของ "การต่อรอง" ทางวิวัฒนาการที่มีมายาวนานระหว่างกลยุทธ์ของพ่อแม่ ได้แก่ การเจริญเติบโต พลังงาน และสำรอง นี่ไม่ใช่แค่การประทับรอยแบบ "ตำรา" เท่านั้น POE บางส่วนเกิดขึ้นนอกกลุ่มการประทับรอยแบบคลาสสิก ซึ่งบ่งชี้ถึงกลไกเพิ่มเติม (การควบคุมในภวังค์ อิทธิพลจากสิ่งแวดล้อม และการเลี้ยงดูของพ่อแม่)
• ธนาคารชีวภาพและระบาดวิทยา มีเครื่องมือเกิดขึ้นเพื่อเรียนรู้ POE ในชุดข้อมูลขนาดใหญ่ที่ไม่มีจีโนไทป์ทางพันธุกรรม สิ่งนี้เปิดทางให้ประเมินสัญญาณ GWAS ที่ทราบแล้วอีกครั้งจากมุมมองของผลกระทบจากมารดา/บิดา

ข้อสงวนสิทธิ์ที่สำคัญ

• แม้ว่า POE บางส่วนจะอธิบายได้จากการประทับรอย แต่ก็ไม่ใช่ทั้งหมด ช่องทางสิ่งแวดล้อม (เช่น การดูแลของผู้ปกครอง ปัจจัยภายในมดลูก) ก็เป็นไปได้เช่นกัน แม้จะใช้วิธีใหม่ๆ ก็ยังยากที่จะแยกความแตกต่างทั้งหมดออกจากกันได้อย่างสมบูรณ์
• ผลกระทบดังกล่าวมีขนาดเล็ก เช่นเดียวกับใน GWAS ทั่วไป โดยเป็นแค่เส้นในภาพโพลีจีนิก ไม่ใช่เป็น "การสลับชะตากรรม"
• วิธีการนี้ต้องมีการแบ่งระยะที่มีคุณภาพดีและจำนวนญาติที่เพียงพอในฐานข้อมูล ในกลุ่มประชากรที่มีธนาคารชีวภาพขนาดเล็ก การ "ติดฉลาก" พ่อแม่อาจทำได้ยากกว่า

ต่อไปจะเป็นยังไง?

บูรณาการ POE เข้ากับความเสี่ยงทางพันธุกรรมสำหรับโรคเฉพาะ (เบาหวานชนิดที่ 2 ภาวะไขมันในเลือดสูง) และทดสอบว่าวิธีนี้ช่วยปรับปรุงการแบ่งกลุ่มความเสี่ยงในคลินิกหรือไม่ 2) เชื่อมโยงตำแหน่ง POE กับแผนที่การพิมพ์ การเมทิลเลชัน และการแสดงออกเฉพาะเนื้อเยื่อ เพื่อทำความเข้าใจกลไก 3) ขยายแนวทางไปยังประชากรที่มีความหลากหลายมากขึ้น ซึ่งมีรูปแบบความสัมพันธ์และความถี่ของอัลลีลที่แตกต่างกัน

บทสรุป

งานวิจัยนี้แสดงให้เห็นอย่างชัดเจนว่าในพันธุศาสตร์มนุษย์ ไม่ใช่แค่ชุดของอัลลีลเท่านั้นที่สำคัญ แต่ยังรวมถึงที่มาของอัลลีลด้วย สำหรับลักษณะสำคัญหลายประการ ตั้งแต่ความสูงไปจนถึงการเผาผลาญไขมันต้นกำเนิดของพ่อแม่เปลี่ยนแปลงสมการนี้อย่างแท้จริง และตอนนี้เรามีวิธีการมากมายในการอธิบายเรื่องนี้ แม้ว่าจีโนไทป์ของพ่อแม่จะยังไม่ปรากฏให้เห็นเลยก็ตาม