ไม่ใช่การกลายพันธุ์ใหม่ แต่เป็นการเสริมสร้างการกลายพันธุ์เก่า: สารก่อมะเร็งจากภายนอกเร่งให้เกิดมะเร็งเร็วขึ้นได้อย่างไร

นักวิทยาศาสตร์จากมหาวิทยาลัยมินนิโซตาและสถาบันมะเร็งแห่งชาติ (NCI) ได้เผยแพร่การวิเคราะห์เชิงลึกในCell Reportsซึ่งแสดงให้เห็นว่าการสัมผัสกับสารก่อมะเร็งทั่วไปไม่ได้ก่อให้เกิดลายเซ็นการกลายพันธุ์ที่เป็นเอกลักษณ์ แต่กลับส่งเสริมกระบวนการสะสมการกลายพันธุ์ภายในที่มีอยู่ เช่น ดีอะมิเนชันที่เกี่ยวข้องกับอายุและกิจกรรมของ APOBEC

เหตุใดสิ่งนี้จึงสำคัญ?

จนถึงปัจจุบัน เชื่อกันว่าสารก่อมะเร็งแต่ละชนิดจะทิ้ง “ลายนิ้วมือ” การกลายพันธุ์ไว้ในดีเอ็นเอ ทำให้สามารถติดตามการมีส่วนทำให้เกิดเนื้องอกได้ งานวิจัยนี้นำเสนอมุมมองที่แตกต่างออกไป กล่าวคือ แทนที่จะสร้าง “ลายเซ็น” ใหม่ ๆ มลพิษทางสิ่งแวดล้อมและสารเคมีหลายชนิดกลับเร่งกลไกพื้นฐานที่มีอยู่ในเซลล์มนุษย์ให้เร็วขึ้น

ข้อมูลและวิธีการ

• ตัวอย่าง: เนื้องอกในปอด ตับ และผิวหนังมากกว่า 1,200 รายจากผู้ป่วยที่ได้รับการสัมผัสจากภายนอกที่ได้รับการบันทึกไว้:
  • การสูบบุหรี่ (เบนโซไพรีนและสาร PAH อื่นๆ)
  • การสัมผัสพลาสติกในอาชีพ (ฟอสจีน)
  • มลพิษทางอากาศ (ฝุ่นละออง PM2.5) สูง
• การจัดลำดับ: การจัดลำดับเอ็กโซมเชิงลึก (>200×) เพื่อการตรวจจับการกลายพันธุ์แบบโซมาติกความถี่ต่ำที่เชื่อถือได้
• การวิเคราะห์ลายเซ็น: การดีคอนโวลูชันของสเปกตรัมการกลายพันธุ์โดยคำนึงถึงลายเซ็น COSMIC แบบดั้งเดิม 60 รายการ (SBS1–SBS60) เช่นเดียวกับการประเมินกิจกรรมของความเครียดในการจำลองแบบและความเสียหายจากออกซิเดชัน

ผลการค้นพบที่สำคัญ

1. ไม่มีลายเซ็นใหม่จากสารก่อมะเร็งภายนอก ทั้งเบนโซไพรีน ฟอสจีน และอนุภาคขนาดเล็ก ไม่เกี่ยวข้องกับการเกิดโปรไฟล์การกลายพันธุ์ที่มีลักษณะเฉพาะ

2. การปรับปรุงกระบวนการพื้นหลัง พบว่ามีการเพิ่มขึ้นถึง 2 เท่าในการมีส่วนร่วมของลายเซ็นภายในทั้งสามในกลุ่มทั้งหมด:

   • SBS1 คือการดีอะมิเนชันโดยธรรมชาติของ 5-methylcytosine ไปเป็นไทมีนที่สะสมตามอายุ

   • SBS5 คือสัญญาณนาฬิกาของการแก่ชราที่มีกลไกทางชีวเคมีที่ไม่ทราบแน่ชัด

   • APOBEC (SBS2/SBS13) - การตัดแต่งไซโตซีนที่ควบคุมโดยเอนไซม์ตระกูล APOBEC

3. ขนาดยา-การตอบสนอง: ในผู้ป่วยที่ได้รับสารเป็นเวลานานและเข้มข้นมากขึ้น (สูบบุหรี่มากกว่า 20 ปีหรือทำงานในโรงงานผลิตพลาสติกหลายปี) การมีส่วนสนับสนุนของลายเซ็นเหล่านี้จะเพิ่มขึ้นแบบเป็นเส้นตรง (ค่าสัมประสิทธิ์สหสัมพันธ์ r = 0.68, p < 0.001)

4. บริบทภูมิคุ้มกัน: กิจกรรม APOBEC ที่เพิ่มขึ้นมีความเกี่ยวข้องกับการเกิดขึ้นของนีโอแอนติเจนใหม่ๆ มากขึ้นและการแทรกซึมที่เพิ่มขึ้นของเซลล์ T CD8⁺ ที่เป็นพิษต่อเซลล์ ซึ่งอาจเพิ่มความไวของเนื้องอกต่อภูมิคุ้มกันบำบัด

การตีความผล

“งานวิจัยของเรากำลังเปลี่ยนกระบวนทัศน์: สารก่อมะเร็งไม่ได้ทำงานโดยการสร้างการกลายพันธุ์จากภายนอก แต่ทำงานโดยการเร่ง ‘กลไก’ การกลายพันธุ์ที่มีอยู่ในเซลล์” ดร. แมนดี้ สมิธ (NCI) อธิบาย เธอกล่าวว่า สิ่งนี้เปิดโอกาสใหม่ๆ สำหรับการป้องกันและการรักษา เราจำเป็นต้องมุ่งมั่นไม่เพียงแต่ลดภาระการทำลายดีเอ็นเอโดยตรงเท่านั้น แต่ยังต้องชะลอกระบวนการกลายพันธุ์เบื้องหลังที่เกี่ยวข้องกับวัยชราและความเครียดด้วย

ผลการตรวจทางคลินิกและระบาดวิทยา

• การป้องกัน การเพิ่มขึ้นของการกลายพันธุ์เบื้องหลังหมายความว่า ไม่เพียงแต่ต้องป้องกันตัวการเฉพาะเท่านั้น แต่ยังต้องลดความเครียดของเซลล์โดยรวมด้วย เช่น การบำบัดด้วยสารต้านอนุมูลอิสระ การปรับเปลี่ยนวิถีชีวิต และการลดการอักเสบเรื้อรังให้น้อยที่สุด
• ไบโอมาร์กเกอร์การสัมผัส: ระดับของการมีส่วนร่วมของ SBS1/SBS5/APOBEC สามารถนำมาใช้เพื่อประมาณ "ภาระการกลายพันธุ์" โดยรวมและประวัติการสัมผัสสารพิษ
• เป้าหมายการรักษา: สารยับยั้ง APOBEC หรือยาที่ทำให้การเมทิลเลชันของ DNA มีเสถียรภาพอาจช่วยชะลอการสะสมของการกลายพันธุ์และเพิ่มประสิทธิภาพของภูมิคุ้มกันบำบัด

แนวโน้มการวิจัยเพิ่มเติม

• การสร้างในหลอดทดลอง: การศึกษาว่าสารก่อมะเร็งต่างๆ ปรับเปลี่ยนการแสดงออกของยีน APOBEC และกิจกรรมดีไฮโดรจีเนสในเซลล์อย่างไร
• กลุ่มตัวอย่างทางคลินิก: การตรวจสอบความถูกต้องของตัวเร่งการกลายพันธุ์ในประชากรที่มีระดับมลพิษทางอากาศ อาหาร และประวัติการสูบบุหรี่ที่แตกต่างกัน
• การแทรกแซงแบบผสมผสาน: การพัฒนากลยุทธ์ที่รวมการลดการสัมผัส การป้องกันสารต้านอนุมูลอิสระ และการปรับเปลี่ยนลายเซ็นการกลายพันธุ์ที่ใช้งานอยู่

ในการอภิปราย ผู้เขียนเน้นประเด็นสำคัญต่อไปนี้:

• การคิดใหม่เกี่ยวกับลายนิ้วมือการกลายพันธุ์
  “ข้อมูลของเราแสดงให้เห็นว่าแทนที่จะค้นพบลายเซ็นการกลายพันธุ์ 'ใหม่' จากตัวแทนจากภายนอก สารก่อมะเร็งกลับเร่งกระบวนการพื้นฐานที่มีอยู่แล้วของการสะสมการกลายพันธุ์โดยพื้นฐาน” ดร. แมนดี้ สมิธ (NCI) กล่าว

• ผลกระทบต่อการป้องกันและการบำบัด
  “นั่นหมายความว่า นอกเหนือจากการลดการสัมผัสกับสารพิษแล้ว เราจำเป็นต้องพัฒนาวิธีการเพื่อชะลอการทำงานของกลไกการกลายพันธุ์ภายในร่างกายด้วย เช่น การใช้สารต้านอนุมูลอิสระหรือสารยับยั้ง APOBEC” ศาสตราจารย์จอห์น เอ็ดเวิร์ดส์ (มหาวิทยาลัยมินนิโซตา) ผู้เขียนร่วมกล่าวเสริม

• มุมมองทางภูมิคุ้มกัน
  “กิจกรรมของ APOBEC ที่เพิ่มขึ้นส่งผลให้เกิดนีโอแอนติเจนใหม่และการแทรกซึมของเซลล์ T CD8⁺ มากขึ้น ซึ่งอาจทำให้เนื้องอกเหล่านี้มีความไวต่อภูมิคุ้มกันบำบัดมากขึ้น” ดร. Sarah Lee จาก NCI กล่าว

การศึกษาครั้งนี้แสดงให้เห็นว่าวิธีการวิเคราะห์ลำดับและลายเซ็นการกลายพันธุ์กำลังกลายเป็นเครื่องมือที่มีประสิทธิภาพในการทำความเข้าใจไม่เพียงแต่พันธุกรรมทางพันธุกรรมเท่านั้น แต่ยังรวมถึงอิทธิพลของสิ่งแวดล้อมที่มีต่อการเร่งกระบวนการกลายพันธุ์ภายใน ซึ่งเปิดทิศทางใหม่ในการต่อสู้กับมะเร็ง