การรักษาด้วยรังสีช่วยเอาชนะการดื้อต่อภูมิคุ้มกันบำบัดในมะเร็งบางชนิด

การกระตุ้นระบบภูมิคุ้มกันทำให้เนื้องอกบางชนิดที่ดื้อต่อภูมิคุ้มกันบำบัดสามารถรักษาได้ ส่งผลให้ผู้ป่วยได้รับผลดี ตามผลการศึกษาใหม่ที่นำโดยนักวิทยาศาสตร์จากสถาบัน Bloomberg-Kimmel Institute for Immune Oncology แห่ง Johns Hopkins Kimmel Cancer Center และ Netherlands Cancer Institute

ในการศึกษาวิจัยที่ตีพิมพ์ในวารสารNature Cancerนักวิทยาศาสตร์ได้ศึกษาชีววิทยาโมเลกุลของมะเร็งปอดชนิดไม่ใช่เซลล์เล็กอย่างละเอียด เพื่อค้นหาสิ่งที่เกิดขึ้นในระดับเซลล์และโมเลกุลเมื่อเวลาผ่านไป เมื่อรักษามะเร็งด้วยการฉายรังสีตามด้วยภูมิคุ้มกันบำบัด หรือภูมิคุ้มกันบำบัดเพียงอย่างเดียว

นักวิจัยพบว่าการรักษาด้วยรังสีร่วมกับภูมิคุ้มกันบำบัดทำให้เกิดการตอบสนองของภูมิคุ้มกันต่อต้านเนื้องอกอย่างเป็นระบบในมะเร็งปอด ซึ่งโดยทั่วไปจะไม่ตอบสนองต่อภูมิคุ้มกันบำบัด การรักษาแบบผสมผสานนี้ยังแสดงให้เห็นถึงการตอบสนองทางคลินิกที่ดีขึ้นในผู้ป่วยที่เนื้องอกแสดงอาการดื้อต่อภูมิคุ้มกันบำบัด

จากผลทางคลินิกพบว่าการฉายรังสีอาจช่วยเอาชนะการดื้อต่อภูมิคุ้มกันบำบัดในผู้ป่วยบางรายได้

“สำหรับมะเร็งปอดกลุ่มย่อยที่โดยทั่วไปเราไม่คาดหวังว่าจะตอบสนองต่อการรักษา การฉายรังสีอาจมีประสิทธิผลเป็นพิเศษในการช่วยหลีกเลี่ยงการดื้อยาภูมิคุ้มกันบำบัดขั้นต้น ซึ่งอาจใช้ได้กับการดื้อยาที่เกิดขึ้นภายหลังด้วย” ดร. วาลซาโม (“เอลซา”) อนากโนสตู ผู้เขียนอาวุโสของการศึกษากล่าว ผู้อำนวยการร่วมโครงการ Upper Aerial and Digestive Tract Tumors Program ผู้อำนวยการ Thoracic Oncology Bioarchives หัวหน้า Precision Oncology Analytics Group ผู้อำนวยการร่วม Molecular Oncology Panel และผู้อำนวยการร่วมศูนย์การแพทย์แม่นยำด้านมะเร็งปอด มหาวิทยาลัยจอห์นส์ ฮอปกินส์

นักวิทยาศาสตร์พยายามทำความเข้าใจมานานแล้วว่าเหตุใดเนื้องอกบางชนิดจึงดื้อต่อภูมิคุ้มกันบำบัด ซึ่งเป็นกลยุทธ์การรักษาที่ใช้ระบบภูมิคุ้มกันของร่างกายเพื่อต่อสู้กับเซลล์มะเร็ง และจะหยุดยั้งการดื้อยาดังกล่าวได้อย่างไร

การรักษาด้วยรังสีได้รับการเสนอว่าอาจเป็นวิธีการหนึ่งที่จะกระตุ้นการตอบสนองภูมิคุ้มกันของระบบผ่านปรากฏการณ์เฉพาะที่เรียกว่า ปรากฏการณ์แอบสโคปัล

การฉายรังสีไปยังตำแหน่งเนื้องอกหลักมักจะฆ่าเซลล์เนื้องอกและปล่อยสารภายในออกสู่สภาพแวดล้อมจุลภาคในพื้นที่ บางครั้งระบบภูมิคุ้มกันจะจดจำสารภายในเหล่านี้ “เรียนรู้” ลายนิ้วมือโมเลกุลของเนื้องอก แล้วกระตุ้นเซลล์ภูมิคุ้มกันทั่วร่างกายให้โจมตีเซลล์มะเร็งในบริเวณอื่นๆ ของเนื้องอกที่ไม่ได้เป็นเป้าหมายของการฉายรังสี รวมถึงบริเวณที่อยู่ไกลจากตำแหน่งเนื้องอกหลัก

ด้วยผลกระทบนี้ การรักษาด้วยรังสีอาจช่วยเพิ่มประสิทธิภาพของภูมิคุ้มกันบำบัดต่อมะเร็งได้ แม้ในบริเวณที่ไม่ได้รับการฉายรังสี อย่างไรก็ตาม ยังมีความรู้เกี่ยวกับชีววิทยาโมเลกุลของปรากฏการณ์แอบสโคปัล หรือวิธีการคาดการณ์ว่าปรากฏการณ์นี้จะเกิดขึ้นเมื่อใดและในผู้ป่วยรายใดน้อยมาก

เพื่อศึกษาปรากฏการณ์นี้ Anagnostou และเพื่อนร่วมงานของเธอได้เก็บตัวอย่างจากผู้ป่วยมะเร็งปอดในช่วงเวลาต่างๆ ตลอดการรักษาและจากบริเวณต่างๆ ในร่างกาย ไม่ใช่เฉพาะเนื้องอกหลักเท่านั้น

พวกเขาทำงานร่วมกับ Willemijn Thielen และ Paul Baas จากสถาบันมะเร็งแห่งเนเธอร์แลนด์ ซึ่งกำลังดำเนินการทดลองทางคลินิกในระยะที่ 2 เพื่อดูผลของการฉายรังสีตามด้วยภูมิคุ้มกันบำบัด โดยเฉพาะยา pembrolizumab ซึ่งเป็นสารยับยั้ง PD-1

ด้วยความช่วยเหลือของ Thielen และ Baas ทีมวิจัยของ Anagnostou ได้วิเคราะห์ตัวอย่างเลือดและตัวอย่างเนื้องอก 293 ตัวอย่างจากผู้ป่วย 72 ราย โดยเก็บตัวอย่างตั้งแต่เริ่มต้นการรักษาและสามถึงหกสัปดาห์หลังจากเริ่มการรักษา ผู้ป่วยในกลุ่มควบคุมได้รับภูมิคุ้มกันบำบัดเพียงอย่างเดียว ในขณะที่กลุ่มทดลองได้รับการฉายรังสีตามด้วยภูมิคุ้มกันบำบัด

จากนั้นทีมงานได้ทำการวิเคราะห์แบบมัลติโอเมิกส์กับตัวอย่างต่างๆ นั่นคือ พวกเขาได้นำเครื่องมือ "-โอเมิกส์" ต่างๆ มารวมกัน รวมถึงจีโนมิกส์ ทรานสคริปโตมิกส์ และการทดสอบเซลล์ต่างๆ เพื่อระบุลักษณะเฉพาะของสิ่งที่เกิดขึ้นกับระบบภูมิคุ้มกันในระบบและในสภาพแวดล้อมจุลภาคของเนื้องอกที่ไม่ได้รับการสัมผัสรังสีโดยตรง

โดยเฉพาะอย่างยิ่ง ทีมวิจัยมุ่งเน้นไปที่เนื้องอกที่ “เย็น” ทางภูมิคุ้มกัน ซึ่งโดยทั่วไปแล้วเนื้องอกจะไม่ตอบสนองต่อภูมิคุ้มกันบำบัด เนื้องอกเหล่านี้สามารถระบุได้ด้วยไบโอมาร์กเกอร์บางชนิด ได้แก่ ภาระการกลายพันธุ์ต่ำ การขาดการแสดงออกของโปรตีน PD-L1 หรือการมีการกลายพันธุ์ในวิถีการส่งสัญญาณ Wnt

หลังจากการฉายรังสีและภูมิคุ้มกันบำบัด คณะนักวิจัยพบว่าเนื้องอก “เย็น” ซึ่งอยู่ไกลจากตำแหน่งฉายรังสี มีการปรับโครงสร้างจุลภาคของเนื้องอกอย่างมีนัยสำคัญ Anagnostou อธิบายว่านี่คือ “การอุ่นเครื่อง” ของเนื้องอก ซึ่งเป็นการเปลี่ยนผ่านจากกิจกรรมภูมิคุ้มกันต่ำหรือไม่มีเลย ไปสู่บริเวณที่มีการอักเสบซึ่งมีกิจกรรมภูมิคุ้มกันอย่างชัดเจน ซึ่งรวมถึงการขยายตัวของประชากรเซลล์ทีใหม่และเซลล์ทีที่มีอยู่เดิม

“ผลลัพธ์ของเราเน้นย้ำว่ารังสีสามารถเพิ่มการตอบสนองภูมิคุ้มกันต่อต้านเนื้องอกในระบบมะเร็งปอดได้อย่างไร ซึ่งไม่น่าจะตอบสนองต่อภูมิคุ้มกันบำบัดเพียงอย่างเดียว” จัสติน หวง หัวหน้าผู้เขียนการศึกษาซึ่งทำการวิเคราะห์แบบมัลติโอมิกส์ กล่าว

“งานของเราเน้นย้ำถึงคุณค่าของความร่วมมือระหว่างประเทศและสหวิทยาการในการแปลความรู้ด้านชีววิทยามะเร็งสู่ระดับคลินิก” หวงได้รับรางวัล Paul Ehrlich Research Award ประจำปี 2025 เพื่อยกย่องการค้นพบอันล้ำสมัยของนักวิจัยรุ่นเยาว์และหัวหน้างานของพวกเขาที่คณะแพทยศาสตร์ มหาวิทยาลัยจอห์นส์ ฮอปกินส์

ทีมของ Anagnostou ทำงานร่วมกับ Kelly Smith, PhD รองศาสตราจารย์ด้านเนื้องอกวิทยาที่ Kimmel Cancer Center และนักวิจัยที่ Bloomberg-Kimmel Institute for Immune Oncology โดยมุ่งเน้นไปที่ผู้ป่วยที่มีอัตราการรอดชีวิตในระยะยาวด้วยการฉายรังสีและภูมิคุ้มกันบำบัดร่วมกัน และดำเนินการทดสอบการทำงานเพื่อดูว่าเซลล์ T ของผู้ป่วยเหล่านี้ทำอะไรในร่างกาย

จากการเพาะเลี้ยงเซลล์ พบว่าเซลล์ T ขยายตัวในผู้ป่วยที่ได้รับรังสี และภูมิคุ้มกันบำบัดสามารถจดจำนีโอแอนติเจนเฉพาะที่เกี่ยวข้องกับการกลายพันธุ์ในเนื้องอกของผู้ป่วยได้จริง

ในที่สุด จากการติดตามผลลัพธ์ของผู้ป่วยในการทดลองทางคลินิก ทีมงานได้สังเกตว่าผู้ป่วยที่มีเนื้องอกภูมิคุ้มกันเย็นที่ได้รับการ "อุ่นเครื่อง" โดยการฉายรังสีมีผลลัพธ์ของการรักษาที่ดีกว่าผู้ที่ไม่ได้รับการฉายรังสี

“นี่เป็นเรื่องที่น่าตื่นเต้นอย่างยิ่งและปิดท้ายกระบวนการทั้งหมดได้อย่างแท้จริง” Anagnostou กล่าว “เราไม่เพียงแต่บันทึกผลการทดลองแบบ abscopal เท่านั้น แต่เรายังเชื่อมโยงการตอบสนองทางภูมิคุ้มกันกับผลลัพธ์ทางคลินิกในเนื้องอกที่โดยทั่วไปแล้วคาดว่าจะไม่ตอบสนองต่อภูมิคุ้มกันบำบัดด้วย”

ขณะนี้ทีมวิจัยกำลังดำเนินการโดยใช้ตัวอย่างจากกลุ่มผู้ป่วยกลุ่มเดียวกันเพื่อจัดทำแผนที่การตอบสนองของร่างกายต่อภูมิคุ้มกันบำบัด โดยการตรวจหาดีเอ็นเอของเนื้องอกในกระแสเลือด (ctDNA) งานวิจัยนี้ได้รับการนำเสนอเมื่อวันที่ 28 เมษายน ในการประชุมประจำปีของสมาคมวิจัยมะเร็งแห่งสหรัฐอเมริกา (American Association for Cancer Research) ที่เมืองชิคาโก